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2012年诺贝尔化学奖解读北京时间17点45分，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会宣布，两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨（RobertJ.Lefkowitz）和布莱恩·克比尔卡（BrianK.Kobilka）因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺贝尔化学奖。二人将平均分享800万瑞典克朗奖金。 电梯G蛋白的发现GPCR是什么？四十年的历程GPCR机理GPCR应用 布莱恩吉尔曼罗伯特罗德贝尔 G蛋白的发现 吉尔曼博士因为他分离、提纯了G蛋白（一种可以运输GTP的蛋白质）而获诺贝尔奖。罗德贝尔因发现G蛋白和这些蛋白在细胞信号传导中的作用与吉尔曼一起分享1994年诺贝尔生理学或医学奖 G蛋白G蛋白为乌苍三磷酸（GTP）结合蛋白的简称。在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交换结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。G蛋白将细胞外的第一信使肾上腺素等激素和细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成的第二信使cAMP联系起来。G蛋白具有内源GTP酶活性。 G蛋白偶联受体G-proteincoupledreceptorG蛋白偶联受体(GPCR)是与G蛋白有信号连接的1000多种受体的统称。它属于膜蛋白，也就是分布在细胞膜上的蛋白。G蛋白横跨在细胞膜上，一面可以解除细胞外的信号，另一面可以和细胞内的物质发生作用，成为细胞外信息进入细胞内的桥梁。G蛋白偶联受体能巩固探测激素、气味、化学神经递质，以及其他细胞外的信号，从而将信息通过激活不同类型G蛋白中的一种，传递到细胞内部。 GPCR是什么？生物体由细胞构成，细胞表面的膜上，有很多蛋白质，它们就是传递信息的受体。GPCR，就是这样的一种受体的统称。这类受体，是一个大家族，有几千个成员，GPCR是迄今为止科学家发现的最大的受体超级家族。这几千个成员，凭什么有“血缘关系”呢？大家注意到了，这个受体家族的“番号”，叫做“G蛋白”。因为这个家族的受体，全部都是要跟G蛋白这种蛋白质结合，才能发挥功能。 G蛋白偶联受体打开感觉之锁细胞如何感知周围环境？我们每时每刻都在感知外部世界，能看到美丽的景色、闻到美好的气味、尝到美味的食物，用触觉感受世界，都是因为人体内的细胞每时每刻都在与外部世界进行信息交换，而这种信息交换与G蛋白偶联受体的作用是密不可分的。 如果GPCR相当于锁；那么G蛋白，相当于锁芯；像光啊、味儿啊、激素啊……这样的身体里外的刺激，相当于钥匙。“钥匙”(比如激素等)得过诺贝尔奖，“锁芯”也得过诺贝尔奖(1994生理医学奖)，现在，“锁”也得了诺贝尔奖。 罗伯特・莱夫科维茨和布赖恩・科比尔卡之所以被授予2012年诺贝尔化学奖，是因为他们的突破性发现揭示了受体家族中的重要一员――G蛋白偶联受体的内部工作机理 美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡是师徒关系。现年69岁的莱夫科维茨从1968年便开始利用放射性碘来寻找细胞接受信号的物质。“如果你真的对一些事感兴趣，就足够了，你只需坚持去做。”得知自己获诺奖时他这样说。 GPCR面纱终被除去当你感到惊慌失措时，你的神经信号和激素使你的整个身体进入警戒状态。肾上腺向血管中释放激素，很快全身的细胞都感觉到有事情发生了——而他们感受激素的最重要方式就是通过G蛋白偶联受体。这种受体是位于细胞表面或细胞内的特殊蛋白质，能够和特定的激素结合，并经细胞响应。在上个世纪大部分时期里，这些聪明的受体究竟由何构成，如何工作，一直是个未知数。 四十年的历程1968年，罗伯特・莱夫科维茨开始利用放射性方法追踪细胞受体。他将碘同位素附着到各种各样的激素上，在辐射的作用下，发现若干种受体，其中包括一种肾上腺素受体：β肾上腺素受体。他的团队从细胞壁内提取出了隐藏的受体，并初步了解了它们的工作机制。20世纪80年代，他们又取得了重要的进展。新加入的布赖恩・科比尔卡接受了从庞大的人类基因组中分离编码β肾上腺素受体基因的挑战，其所采用的创造性方式助他实现了这一目标。 分析结果显示，这类受体与眼睛内的一个感光受体相似。研究人员意识到，还应存在着一个受体家族，它们具有类似的结构，而且会以相同的方式发挥作用。今天这个家族已被命名为G蛋白偶联受体，约有1000个基因会为这些受体编码，除了激素之外，光、味觉、嗅觉、组胺、多巴胺和五羟色胺发挥作用都与G蛋白偶联受体有关，其将参与感光、味觉、嗅觉、细胞密度调节、行为和情绪调节、免疫系统调节以及自主神经系统调节等诸多生理过程。而所有药物中大约有一半也是通过G蛋白偶联受体发挥作用的。其也是我们体内最大的蛋白质超家族。 GPCR机理G蛋白偶联受体传递信号的机理包括几个主要步骤：首先来自细胞膜外侧的配体与受体相结合，引起后者的构象变化，这个过程也称为受体的激活。发生了构象变化的受体随即会激活附着在其细胞膜内侧端的G蛋白，表现为G蛋白上原先结合的GDP被替换为GTP。激活后的G蛋白会进一步引发一系列的下游效应，其中所涉及的具体信号通路则取决于G蛋白的种类。 GPCR应用G蛋白偶联受体是人体内最大的膜表面受体，其结构和在细胞中的作用决定了它是极具吸引力的新药开发的有效靶点，医药公司都全力开发这类受体靶点。作用于G蛋白偶联受体的药物对于疼痛、认知障碍、高血压、胃溃肠、鼻炎和哮喘等各类疾病具有良好地治疗作用。 中科院生物物理所副研究员、科学松鼠会成员Lewind，曾经在松鼠会网站上发过一篇相关的文章，其中提到：“在我们所吃的西药当中，其实相当一部分是给GPCR‘吃’的。因为细胞膜，是一道非常奇妙的屏障，一般的化合物很难穿透过去，包括各种药物在内。所以，很多的药物，其实是结合于细胞表面的蛋白上，来发挥作用。” Lewind介绍说，这些与药物结合的蛋白质被称为药物靶点，简称药靶。之前有一项统计表明，市场上销售的超过2万种药物中，45%是作用于某种GPCR上。在华尔街评选出来的最具商业价值的20种药物当中，有12种是与GPCR结合的。所以，G蛋白偶联受体，是药靶之中最为重要的一大类。有些药物结合GPCR之后，细胞就得到了一个虚假信号，误以为GPCR结合到了相应的配体(锁找到了和它般配的钥匙啦)，于是就行动起来，“开锁进门”，这种药物叫做“激动剂”；还有一些药物，能够与GPCR紧紧结合在一起，阻挡真正的配体与GPCR结合，被称为“拮抗剂”，比如，可以阻止癌变的害群之马粘附到细胞上搞破坏。 谢谢看完哦由成外爱化学的周津地制作