王彦广—诺贝尔化学奖成果中的有机反应 121页

诺贝尔化学奖成果中的有机反应王彦广浙江大学化学系1 2008年12月31日,联合国第63届大会通过决议，将2011年定为“国际化学年”，主题为“化学－我们的生活，我们的未来”。2011年正值居里夫人获得诺贝尔化学奖100周年，也恰逢国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的前身国际化学会联盟成立100周年。“国际化学年”将在全球范围内将增加公众对于化学的认识、了解和对于化学未来发展的关注，提高年轻人对于科学的兴趣，从而促进化学科学的进一步发展。2 化学——唯一一门创造新物质的学科创造（自然界不存在的）新物质：新分子、新结构、新材料20世纪的100年共合成和分离出2300多万种化合物化合物的数量正在以每年200万种以上的速度在增加R.B.Woodward（1965年诺贝尔化学奖得主）“在上帝创造的自然界旁，化学家又创造了另一个世界”3 上百种元素千万种化合物无数的制剂与材料——满足人类对物质需求的核心基础学科4 序号获奖年份获奖者国籍杰出贡献11902E.Fisher德国糖类和嘌啉化合物的合成21912V.GrignardP.Sabatier法国法国格氏试剂的发现有机化合物的催化加氢31928A.Windaus法国甾醇结构测定，维生素D3的合成41937W.N.HaworthP.Karrer英国瑞士糖类环状结构的发现，维生素A、C和B12、胡萝卜素及核黄素的合成51950O.Diels&K.Alder德国发现了双烯合成反应，即Diels-Alder反应61955V.du.Vigneand美国生物化学中重要含硫化合物的研究及多肽激素的合成71965R.B.Woodward美国天然有机化合物的合成81975J.W.CornforthV.Prelog英国瑞士酶催化反应的立体化学有机分子和反应的立体化学91979H.C.BrownG.Wittig美国德国有机硼和有机磷试剂及其在有机合成中的应用101981K.Fukui日本前线轨道理论R.Hoffmann美国分子轨道对称守恒原理111984R.B.Merrifield美国固相多肽合成121990E.J.Corey美国有机合成特别是发展了逆合成分析法132001R.NoyoriW.S.Knowles日本美国不对称催化氢化反应及手性催化剂K.B.Sharpless美国不对称催化反应142005Y.ChauvinR.H.GrubbsR.R.Schrock法国美国美国烯烃复分解反应152010F.RichardHeckA.SuzukiEi-ichiNegishi美国日本日本Heck反应Suzuki反应Negishi偶联反应有机合成方面的历届诺贝尔化学奖获奖简况5 维生素B12 海葵毒素：C129H223N3O54(2680),64个不对称中心,7个非末端双键,异构体数目271个.1990年由Kishi领导的24位研究生和博士后经历8年努力完成了Palytoxin的全合成. 逆合成分析法格氏反应Wittig反应催化氢化双烯合成反应（1）诺贝尔奖成果中经典的有机合成反应与方法：8 现代合成反应烯烃复分解反应固相合成不对称催化交叉偶联反应Heck反应Suzuki反应Negishi反应（2）诺贝尔奖成果中的现代有机合成反应与方法：9 1.取代基效应：Diels–Alder反应1950年诺贝尔化学奖双烯体亲双烯体10OttoPaulHermannDiels(1876-1954)KurtAlder(1902-1958) 亲双烯体（Dienophile）:11 RegioselectivityofDiels-Alderreaction:12 2.立体化学（Stereochemistry）：（1）双烯体的构象（ConformationsofDienes）13 （2）顺式加成（cisprinciple）——立体选择性反应（Stereoselectivereactions）!14 15 Substituentononebridgeisexoifitisanti(trans)tothelargeroftheothertwobridges;andendoifitissyn(cis)tothelargeroftheothertwobridgesReactantsaligntoproduceendo(ratherthanexo)product（3）内型加成规律（endoadditionrule）16 17 18 例外： 3.可逆性——逆Diels–Alder反应20 4.合成应用构筑六元环的高效合成方法一步反应可形成2个C-C键和0-4个手性中心可发生分子内DA反应21 12:08Wittig反应（1954）1979年诺贝尔化学奖GeorgWittig（1897–1987）22 1.反应机理23 24 制备环外双键：2.合成应用25 26 BASFVitaminA1Synthesis：VitaminA127 28 3.一些重要扩展（1）Wittig–Horner反应（1958）29 MethylMethyl5 :95MethylEthyl10 :90EthylEthyl40 :60IsopropylEthyl90 :10IsopropylIsopropyl95 :5Ratioofalkenes(E :Z)30 锍盐二甲基硫叶立德锍盐二甲亚砜叶立德（2）硫叶立德（SulfurYlide）：31 32 1.格氏试剂（GrignardReagents）格氏反应（GrignardReactions）（1900）1912年诺贝尔化学奖R−X+Mg→R−X•−+Mg•+R−X•−→R•+X−X−+Mg•+→XMg•R•+XMg•→RMgX33FrançoisAugusteVictorGrignard(1871-1935) 电子密度分布图：34 2.格氏反应——形成C-C键的重要方法（A）与羰基化合物的反应概略：35 （B）与其他亲电试剂的反应概略：36 （1）与醛酮的亲核加成37 38 工业应用：生产他莫昔芬（Tamoxifen）——一种治疗乳腺癌的药物Tamoxifen39 （2）与CO2的亲核加成反应——羧酸的制备：40 （3）与腈和亚胺的亲核加成反应——羧酸的制备：41 （4）与酰氯的亲核加成-消除反应42 （5）与酯的亲核加成-消除反应43 44 （6）与卤代烷的亲核取代反应45 烯烃复分解反应（Olefinmetathesis）2005年诺贝尔化学奖YvesChauvinRichardR.SchrockRobertH.Grubbs461971年,肖万详细解释了烯烃复分解反应的化学机理，说明何种金属化合物能够充当反应中的催化剂。1990年,施罗克首次制备出可有效用于复分解合成法中的金属化合物催化剂。1992年,格拉布研制出一种更好的催化剂，这种催化剂在空气中很稳定，因此有多种实际用途。 Schrock催化剂（1990）Grubbs催化剂(1992)催化剂：含镍、钨、钌和钼的过渡金属卡宾配合物47 催化机理：48 合成应用大环分子的合成：49 50烯烃复分解反应已被广泛用于有机合成和化学工业，特别是药物和先进塑料材料的研发。最近，这一反应在天然产物(+)-Angelmarin的对映选择性全合成中得到应用。(+)-Angelmarin是中草药独活中的有效成分之一，1971年Franke小组报道了它的关键中间体E的非对映选择性合成〔见合成路线（一）〕。最近，Coster小组（J.Org.Chem.2009,74,5083）用廉价易得的烯丙基溴代替Franke方法中较贵的3-甲基-3-氯-1-丁炔，合成出中间体G，再用烯烃复分解反应得到D，继而通过对映选择性环氧化等四步反应得到光学纯的(+)-Angelmarin〔见合成路线（二）〕。合成路线（一）：合成路线（二）：（1）写出中间体B、C和F的结构式。（2）试为合成路线（一）中第二、第三步反应和合成路线（二）中的第二步反应建议合理的反应条件和试剂。（3）试解释合成路线(一)中从D到E转化（即第三步反应）的历程（用反应方程式表示）。（4）合成路线（二）中第二步反应（从F到G的转化）还观察到了一种副产物，它是G的同分异构体，试写出这个副产物的结构式。 51合成路线（一），第二步反应：H2/Lindlar催化剂合成路线（一），第三步反应：加热 52合成路线（二），第二步反应：加热 53交叉偶联反应2010年诺贝尔化学奖 Negishi偶联反应2010年诺贝尔化学奖54Ei-ichiNegishi(根岸英一）（1935-） 55 56制药工业中的应用： Suzuki反应（1979）2010年诺贝尔化学奖57AkiraSuzuki(鈴木章）（1930-） Heck反应（1971）2010年诺贝尔化学奖58RichardFredHeck（1931-） 59 逆合成分析法RetrosyntheticAnalysisTheNoblePrizein1990E.J.Corey（1928-） 1.RetrosyntheticanalysisInthisprocedurethetargetmoleculeistransformedprogressivelyintosimplerstructuresbydisconnectingselectedcarbon-carbonbonds.Thesedisconnectionsrestontransforms,whicharethereverseofplausiblesyntheticconstructions.Eachsimplerstructure,sogenerated,becomesthestartingpointforfurtherdisconnections,leadingtoabranchedsetofinterrelatedintermediates.Aretrosynthetictransformisdepictedbythe=>symbol,asshowninnextslide.Onceacompleteanalysishasbeenconducted,thedesiredsynthesismaybecarriedoutbyapplicationofthereactionsunderlyingthetransforms. SynthonEquivalentDisconnectionrestontransforms SynthonEquivalentPolarInversion PolarInversion Symbol FunctionalGrouptransforms 2.DisconnectiononTMswithoutFG——addingFG 3.DisconnectiononTMswithmonoFGApplicationofMalonicester 80%99%80% 酮式烯醇式ApplicationofEthylAcetoacetatepKa＝11 ApplicationofEpoxycompounds DisconnectiononCyclohexene Birch还原 4.DisconnectiononBifunctionalgroups（1）,-unsaturatedcompounds （2）,-unsaturatedcarboxylicacid （3）-Hydroxyester （4）1,3-bicarbonyl （5）1,4-bicarbonyl （6）1,5-bicarbonyl——迈克尔（Michael）加成反应 （7）1,6-bicarbonyl Birch还原 4.Rearrangment 嚬哪醇重排： 5.Examples AsynthesisofN-ethyl-2-aminomethylspiro[3.3]heptanefromstartingcompoundshavingnomorethanthreecontiguouscarbonatomsisrequired. Asynthesisof2,7-dimethyl-4-octanonefromstartingcompoundshavingnomorethanfourcontiguouscarbonatomsisrequired. Asynthesisof1,4,6--trimethylnaphthalenefrompara-xyleneandotherstartingcompoundshavingnomorethanfourcontiguouscarbonatomsisrequired. Asynthesisof2-acetyl-2-methylbicyclo[2.2.2]octanefromcyclohexeneandotherstartingcompoundshavingnomorethanfourcontiguouscarbonatomsisrequired.