从诺贝尔化学奖与生理学或医学奖看生物化学的发展_濮江.pdf 4页

２０１２年第５期化学教育·７７·化学史与从诺贝尔化学奖与生理学或医学奖看生物化学的发展化学史教育濮江王洪凌（宜宾学院化学与化工学院四川宜宾６４４００７）摘要生物化学从诞生那天起就一直是科学研究者追逐的焦点，本文通过生物化学的不同阶段来探索生物化学的发展史，并且通过对诺贝尔化学奖和诺贝尔生理学或医学奖的授奖情况来分析生物化学的发展状况和未来的发展趋势。关键词诺贝尔生理学或医学奖诺贝尔化学奖生物化学发展史化学生物学生物化学是研究生命现象的化学本质的科学。生物化学领域有突出贡献的科学家。尤其是２０世２０世纪以来发展尤为迅速，展现出一幅美好的前纪５０年代以后，生物领域的所有获奖成果中，有景，越来越多地吸引着来自生物、化学及物理领域一半以上与生物化学有关。在诺贝尔化学奖中，也的科学研究者们的注意力，成为一门十分活跃的、有近三分之一的获奖成果属于生物化学领域。事实人们感兴趣的、有发展前途的交叉学科。足以说明生物化学在生命科学中的重要地位和作从１９０１年第一届诺贝尔奖颁发至今，有许多用，从总体上来看，生物化学的发展大致可分为４诺贝尔生理学或医学奖和诺贝尔化学奖得主都是在个阶段（见表１）。表１生物化学的发展时期公元前２２世纪－１８世纪末１８世纪末－１９世纪末１８９７年１９世纪末－２０世纪以来阶段早期的知识积累生理化学生物化学诞生生物化学蓬勃发展１生物化学的萌芽合起来，用化学的基本原理解释生理现象，尤其注早在史前，人们就已经在生产、生活和医疗等重从化学观点研究植物生理、动物和人体的生理现方面积累了许多与生物化学有关的实践经验。我们象，为生物化学的形成做了准备，也使生物化学得的祖先在公元前２２世纪就用谷物酿酒；公元前１２以形成成为可能和必然。［１］１９世纪，科学研究者对生命现象开展了比较世纪就会制酱、制饴；公元前４至３世纪的柏拉图和亚里士多德对生理学、化学等都非常重视；人广泛的研究，对生命的化学本质的认识有了许多重们用酸碱中和一类的化学反应解释人体的机能；晋大进展，为生物化学的形成奠定了基础。如１８１０朝的葛洪已经用海藻治疗瘿病（甲状腺肿胀）。公年盖·吕萨克推导出了酒精发酵的反应式：淀粉→元６世纪，北魏贾思勰记载了在制曲中利用曲的滤麦芽糖→葡萄糖→酒精。李比希于１８４２年出版液进行酿造，表明对酶的作用已有初步认识；公元了《生物化学》，他用化学理论阐述了动物生理和７世纪，孙思邈就用车前子、杏仁等中草药治疗脚人体生理的问题。科学家们先后发现了一些生物体气病、用猪肝治疗夜盲症［１］；公元１１世纪，北宋中的重要化学物质。１９世纪５０年代巴斯德证明了沈括有“秋石阴练法”的记载，是一种人尿中提取酒精发酵是微生物引起的，排除了发酵自生论。１９性激素的古老的生物化学方法；公元１６—１７世纪世纪６０年代，德国生理化学家候普·赛勒得到了的海尔蒙特深信酵素参与维持生命的反应过程，认蛋白质的结晶———血红蛋白，１８７７年第一次提出［１，２］为酵素是一种潜在的形成能力，它能够使种子和生了“生物化学”一词，将其定义为所有与生物命得以产生。人们对生物化学的认识，仅仅局限于分子有关的一切内容。１８９４年，费歇尔首先提出生产和医学实践中的观察和应用，尚未对该领域进酶的专一性及酶作用的“锁－钥”学说。由于费歇行深入的、本质的研究分析，仅是化学家或医疗化尔是使生物化学成为独立学科的最有功劳的人物，学家以化学的观点解释生命现象，这一时期成为生因此，费歇尔被人们誉之为“生物化学之父”。这个阶段的生物化学，实际是用化学的观点研究生物物化学早期的知识积累阶段。的生理问题，取得了不少成果，如对酶的了解、蛋直到１８世纪中叶，法国拉瓦锡首次证实了动白质和糖元的发现、胃酸的发现、人体与氧气的关物身体的发热是由于体内物质氧化所致，阐明了机系、维生素的发现、对腺体的初步认识、从激素到体呼吸的化学本质，这是生命科学史上的一个重大胰岛素的发现以及抗生素的发现，等等。发现，也是生物化学发展的一个里程碑。这一时期无论是生物学家还是化学家都还没有２生物化学的初期：生理化学阶段从化学的本质上给予生物化学系统的解释，仅仅是１８世纪后期到１９世纪，生物学已发展为独立对生物体中的一些重要化学物质及其作用有了一定的学科，化学也已经形成比较完整的体系。在这期的认识和研究，仅仅属于生理化学阶段，为１９世间，一些有创意的科学工作者把生理问题与化学结纪末期形成生物化学这门独立的学科奠定了坚实的 ·７８·化学教育２０１２年第５期基础。时刻计然之术，但若非要给生物化学的诞生确定一３生物化学的诞生个具体的时间的话，对于这２种不同的观点，倾向生物化学是一门交叉学科，它运用化学的理论于第一种观点的较多，即生物化学作为一门独立的与方法研究生物的化学组成和生命活动中的化学变学科是在１９世纪末期，虽然第二种观点也提出形化。对于生物化学的诞生，主要有２种不同的观成的具体时间和标志，大部分研究都表明生物化学点：作为一门独立的学科是在１９世纪末期。大多数学者认为生物化学是１９世纪末期诞生４生物化学的发展的新学科之一。１８９７年德国科学家布赫纳（１８６０４．１生物化学的初级发展时期－１９１７）证明发酵是由酶的作用引起的催化过程，化学的发展以及化学研究方法的多样化、综合不需要酵母菌的存在，因此诞生了一个新领域化对于确定生物体的化学成分、性质和结构的认识————生物化学。他也因生物化学研究和发现无细与合成具有推动作用。在生物化学的建立和发展过胞发酵于１９０７年获得诺贝尔化学奖。程中，对蛋白质和核酸的研究成果成为生物化学不另一种观点认为，１８２８年维勒用人工方法以断取得进展的重要标志。此外，在营养学、内分泌无机化合物氰氨酸合成有机化合物尿素，揭示了生学、酶学方面的研究成绩也取得非常重要的进［５］物体的反应同样是遵循物理和化学的规律，标志着展，对生物化学的全面发展和研究揭开了新的思［３，４］生物化学这门交叉学科的诞生。路，又奠定了坚实的基础，见表２。虽然生物化学的诞生并不是一朝一夕或者某个表２生物化学初期研究的重要进展及成果领域研究成果对生物化学的作用１８９０年费歇尔合成糖及嘌呤衍生物肽，在蛋白质的化学结构研究打开了２０世纪生物化学的第一道大门中做出了重大贡献，获得１９０２年诺贝尔化学奖１８９７年布赫纳发现磨碎的酵母菌细胞的抽取液仍能使糖发酵，发开创了研究动态生物化学的离体方法，开创了酶化学现了酵素并获１９０７年诺贝尔化学奖的研究蛋白质和１９２３年麦克劳德和同事因发现胰岛素而获得该年度诺贝尔生理学核酸胰岛素的发现使过去不治的糖尿病患者得到挽救或医学奖维兰德和温道斯测定了胆酸和胆固醇的化学结构，合成维生素核酸和胆固醇是人体内２种具有重要生物学功能的有Ｄ３，并对甾族化合物的化学发展做出了重大贡献，获１９２８年诺贝机化合物尔化学奖１９３３年哈沃恩合成了维生素Ｃ，对碳水化合物做了研究。卡雷于１９３３年合成了维生素Ａ，１９３５年合成维生素Ｂ。２人获１９３７年诺营养学贝尔化学奖维生素的研究对人类健康具有非常重要的意义１９３５至１９３７年库恩研究了类胡萝卜素和维生素，获１９３８年诺贝尔化学奖１９２０年卢奇卡合成了雄性激素。１９３２年至１９３５年布特兰特对性这是首次提出检验性激素制剂的生物学方法，也是首内分泌学激素进行了研究，确定了雄性激素的结构，合成了部分性激素。２次把性激素和甾醇这２类物质从结构上联系起来人于１９３９年一同获得诺贝尔化学奖１９２６年萨姆纳发现并制得了结晶脲酶，斯坦利和诺恩洛浦于１９３０脲酶结晶的获得证明了酶的化学本质是蛋白质。从年至１９３５年制得结晶酶和病毒蛋白酶，３人共同获得１９４６年诺贝此，蛋白质的分子结构和功能的研究成了科学研究追尔化学奖逐的热点酶学１９５３年佩鲁茨提出用同晶置换法解决蛋白质Ｘ射线衍射结构分析奠定了蛋白质晶体学的发展，开创了蛋白质晶体学发的相位问题，到２０世纪５０年代末，他和肯德鲁测定了血红蛋白展的新纪元和肌红蛋白的三维结构，共同获得１９６２年的诺贝尔化学奖４．２分子生物学：生物化学蓬勃发展时期生物学时期的重要标志。１９５３年华生和克里克分别用Ｘ射线衍射方法１９５３－１９５５年，华生和克里克又提出了中心研究ＤＮＡ，并得出了ＤＮＡ的双螺旋结构模型，法则，以说明ＤＮＡ遗传信息的自我复制和指导蛋ＤＮＡ双螺旋结构的提出，阐明了遗传的分子基础，白质合成遵循的一般规则，并于１９６２年获诺贝尔使生物化学的研究从过去的整体、组织器官及细胞生理学或医学奖。１９６５年９月，我国生物化学家等宏观水平进入亚细胞和分子微观水平，拉紧了生率先完成了结晶牛胰岛素的人工合成，为推动核物化学、细胞生物学和遗传学的关系，引发了生物酸、蛋白质等生物大分子的人工合成做出了重大贡［１］化学与生物学一场变革，是生物化学发展进入分子献；１９７６年克那拉又合成了第一个具有生物活 ２０１２年第５期化学教育·７９·性的基因———大肠杆菌络氨酸ＴＲＮＡ前体基因。论和方法研究生命现象、生命过程的化学基础，通这种利用化学手段的合成方法，为遗传工程提供了过探索干预和调整疾病发生发展的途径和机理，为有效的途径；１９８１年切赫发现自我剪切的ＴＲＮＡ，新药发现提供必不可少的理论依据。化学生物学的表明ＲＮＡ具有酶活性，因此获得了１９８９年诺贝基本任务是：利用化学的原理、语言、工具认识生尔化学奖。命的问题，揭示生命运动的化学本质，发展生命控２０世纪９０年代开始，传统生物学研究手段和制的化学方法，提供生命研究的化学技术。主要内简单借鉴应用化学方法的研究策略已不能适应生命容有：生物识别化学、生物运动化学、生物组学与科学深入研究的需要。这样，生物学家和化学家不化学基因组学、化学模拟与仿生化学、药物及外源得不在更高层次上合作。１９９０年开始实施的人类物质、化学生物技术等。代表性的技术包括机器人基因组计划（ｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｅｐｒｏｊｅｃｔ）是生命科学工程，高通量及高灵敏度的生物筛选，信息生物领域有史以来最庞大的全球性研究计划。这一阶学，数据采集工具，组合化学和芯片技术（例如段，在生物大分子的结构与功能上取得了令人瞩目ＤＮＡ芯片）。的研究进展，特别是对基因转录调控、细胞周期和随着人类对生命问题的不断研究与重视，化学信号跨膜传导等问题的研究取得了突破性进展，打生物学这门新兴的交叉学科取得的成果也越来越受破了传统学科间的界限并催化和衍生出新的分支学到社会的认可和科学界的重视。尤其是２００２－２００６科或生长点。分子生物学已经从研究单个基因发展年连续５年诺贝尔化学奖都颁发给在化学生物学领到对生物体整个基因组结构与功能的研究。域取得重大成果的科学家，足以说明化学生物科学２１世纪初，由美国、英国、法国、德国、日逐渐显示其特殊的作用，化学生物学得以迅速发展。本和中国６国２０００多位生物科学家通力合作完成２０１１年８月我国举办了全国第七届化学生物学学术了“人类基因组计划”研究项目，确定构成人类基会议，国际化学生物学交流平台也非常多，如因组的３０亿个碱基对的序列，为最终揭示人类生ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ（１９９４）、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎ命奥秘、维护生命健康做出了革命性贡献。ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ（１９９７）、ＮａｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ（２００５）、ＡＣＳＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ（２００６）等。４．３化学生物学２０世纪９０年代中期以来，传统的生物学研究５生物化学的发展前景手段和简单的借鉴、应用化学方法的研究策略已不２０世纪下半叶以来，生物化学有着突飞猛进能满足社会不断发展的需要，化学生物学这个新兴的发展（见表３）。病毒的控制、粮食增产等都要研究领域便应运而生，化学生物学是研究生命过程求通过生物化学的途径去解决，对生物化学提出了中化学基础的科学，被普遍地叫做化学遗传学，正更高、更严厉的挑战，而这些问题的解决反过来又扩展到化学基因组学。化学生物学通过用化学的理推动了生物化学的发展。表３２０世纪下半叶以来生物化学取得的主要进展及成果研究领域意义进展研究前景２００６年诺贝尔化学奖授予在“真核转录的分子基人类人类基因组计划是生命科学人类生命的奥秘还没有揭示，基因础”研究领域作出贡献的美国科学家罗杰·科恩伯基因组领域有史以来最庞大的全球功能和基因调控仍须科学家们继续格。科学家们绘制出了人类核基因组３０亿个核苷酸计划性研究计划探索的排列顺序２００７年度诺贝尔生理学或医学奖授予了“在涉及胚胎干细胞和哺乳动物ＤＮＡ重组方面的一系列突破性生物工程是２０世纪７０年代发现”的３位科学家。２００８年诺贝尔化学奖授予３研究核苷酸的结构和功能特别是生初开始兴起的一门新兴的综位发现并发展了绿色荧光蛋白（ＧＦＰ）的科学家。ＤＮＡ及基因的结构，包括人体全物合性应用学科，蛋白质的生２００９年诺贝尔化学奖授予了在核糖体结构和功能研套基因的结构，相信将会给整个生工程物功能与其空间结构的关系究中有突出贡献的３位科学家。２００９年度生理学或命科学、医学、农业带来崭新的面非常密切医学奖授予３位美国科学家，以表彰３人对于端粒貌酶的突破性研究成果，他们的研究对癌症和衰老研究具有重要的意义生物生物膜与膜生物工程是现代２００３年诺贝尔化学奖授予美国科学家彼得·阿雷格新陈代谢的调节控制、遗传变异、膜生物科学的重大方向之一，和罗德里克·麦金龙，分别表彰他们发现细胞膜水生长发展、细胞癌变等也与生物膜的结它对阐明生物能量转换、信通道，以及对离子通道结构和机理研究作出的开创息息相关。２１世纪对生物膜的结构息识别传递和物质转移等诸性贡献。他们研究的细胞膜通道就是人们以前猜测构、功能、人工模拟与人工合成的与功多生命现象具有重大意义的“城门”研究将是重点课题之一能 ·８０·化学教育２０１２年第５期研究领域意义进展研究前景机２００２年诺贝尔化学奖表彰了２项成果：一项是约翰体生物化学是研究生命的物质·芬恩与田中耕一发明了“对生物大分子进行确认自阐明生物体内新陈代谢调节的分子身基础和阐明生命过程中化学和结构分析的方法”及“对生物大分子的质谱分析基础，揭示其自我调节的规律，不调变化规律的一门科学。其中，法”；另一项是瑞士科学家库尔特发明了“利用核磁控仅有助于揭示生命之谜，而且可以的对机体自身调控的分子机理共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”。用于工业体系，使其高效率、自动分的研究取得了非常重要的成２００４年诺贝尔化学奖又授予了３位发现了泛素调节子化生产某些产品果的蛋白质降解的科学家，他们的成果就是发现了一机理种蛋白质“死亡”的重要机理２００１年诺贝尔化学奖授予在不对称合成方面取得了生突出成绩的３位科学家，他们的发现为合成具有新物化特性的分子和物质开创了全新的研究领域，为抗生生物化学的成就有力地促进生命体的健康发展是生物化学与医学素、消炎药和心脏病药物的合成提供了新的研究思与了许多基础医学的研究工作，学研究永恒的起点和共同的目标，路和视角。２００６年诺贝尔化学奖授予美国科学家罗医发展和建立了一些新的交叉这就意味着生物化学与医学将在更学杰·科恩伯格，他在“真核转录的分子基础”研究学科宽的视野进行合作的领域所作出了巨大的贡献，为理解人类的多种疾病交叉如癌症、心脏病等都与这一过程发生紊乱有关具有医学上的“基础性”作用生命化学的研究不仅具有重要的理论意义，也［２］周迎会，黄新祥等．医学生物化学与分子生物学．北京：科学出版社，２００５：１，４具有广阔的应用前景。随着对生命的重视，生物化［３］马林，古练权．化学生物学导论．北京：化学工业出版社，学必将会以加速度得到发展，相信未来诺贝尔化学２００６：１奖、医学或生理学奖还将授予在生物化学领域取得［４］申泮文．化学生物学与生物技术．北京：科学出版社，卓越贡献的科学家。２００５：２［５］周爱儒．生物化学．第５版，北京：人民卫生出版社，参考文献２００２：１－２［１］魏述众．生物化学．北京：中国轻工业出版社，２００６：１－２（上接第７６页）檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴图９正丁烷的手性构象的动态平衡的结论，即顺－１，２－二溴环己烷是非手性分子，无旋光性。参考文献图８顺－１，２－二溴环己烷的手性构象［４］，若一个分子的手性构象与其镜像［１］倪沛州主编．有机化学．第６版，北京：人民卫生出版社，据参考教材２００７：８１－１０８构象处于快速平衡，该分子无旋光性。同时，该分子［２］邢其毅，裴伟伟，徐瑞秋等．基础有机化学．第３版，北京：也被认为是非手性分子。事实上，有机化合物通常都高等教育出版社，２００５：７７－１２８以快速转化的手性构象形式存在。然而，当我们讨论［３］叶秀林．立体化学．北京：北京大学出版社，１９９９：１－３６手性的时候，我们注重的是可观测的、持续性的属［４］Ｗａｄｅ，ＪｒＬＧ．ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＳｉｘＥｄｉｔｉｏｎ，ＵＳＡ：Ｐｅａｒ－性，而不是某些瞬间构象。例如，即使是正丁烷这样ｓｏｎＥｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ，２００６：１６７－２０９［５］ＣａｒｅｙＦＡ．ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＳｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＵＳＡ：Ｍｃ的非手性分子，也是具有手性构象的（图９）。ＧｒａｗＨｉｌｌＨｉｇｈｅｒＥｄｕｃａｔｉｏｎ，２００８：２７６－３０９正是由于这个原因，判断一个构象灵活分子是［６］ＭｃＭｕｒｒｙＪ．ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＳｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＵＳＡ：Ｍｃ否具有光学活性（手性），我们仅需考虑最对称的ＧｒａｗＨｉｌｌＨｉｇｈｅｒＥｄｕｃａｔｉｏｎ，２００８：２７６－３０９那种构象即可。因此，我们可以不考虑取代环己烷［７］ＳｍｉｔｈＭＢ，ＭａｒｃｈＪ．Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．的真实构象。将其画为平面结构，立即可得出正确ＳｉｘｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＵＳＡ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７：１３６－２３３