身在何处——2014年诺贝尔生理学或医学奖介绍.pdf 6页

筮．未志第36卷第6期一诺贝尔奖简介doi：lO．3969／j．issn．0253—9608．2014．06．004身在何处——2014年诺贝尔生理学或医学奖介绍汪云九研究员，中国科学院生物物理研究所脑与认知科学国家重点实验室，北京100101关键词位置细胞栅格细胞；动物返巢行为摘要首先简要介绍2014~贝尔生理学或医学奖三位获奖者(JohnM．0Keefe，EdvardI．Moser和May—BrittMoser)的学术生涯。然后详细介绍他们获奖的主要成就：0keefe教授在20世纪70年代发现鼠海马上神经细胞对动物所处的位置敏感，因此命名为位置细胞：而后Moser夫妇在鼠脑的内嗅皮质中发现栅格细胞，它的感受野呈现有规律的三角形网格覆盖整个环境，从而认为这些细胞组织成动物导航系统的神经机制具有可能性。最后指出，由于脑科学研究的复杂性，这些研究工作仅是动物导航行为探究中的重大突破，离开彻底解决这个问题尚有距离。春暖花开，成千上万只蜜蜂飞离窠巢到数博士学位。该大学之心理学系主任是DonaldO．百米外去采集花粉，然后带着满载的花粉正确无Hebb，而Hebb是大名鼎鼎的神经系统学习律的误地返回蜂窠；秋风萧瑟，燕子到南方去度过寒提出者，该学习律后来成为神经网络计算机学冬，到来年春天又飞越数千公里可能仍旧回到原习算法的理论基础。0’Keefe获博士学位后，又先的房东家，修补鸟巢生儿育女；信鸽能飞越数到英国伦敦大学学院读博士后，并于1983年留千公里传送信息，然后回到原地；⋯⋯。自古以校担任认知神经科学教授，现任伦敦大学学院来人们惊叹于这些动物的神奇能力，科学家也一神经回路和行为中心主任。后两位科学家Edvard直努力探索其中的奥秘。Moser~[JMay—BrittMoser是一对挪威夫妇，今年五十一二的年龄，他们虽是中学同学，但并不相1获奖者简历识，直到1983年在奥斯陆大学才相识。他们有相今年诺贝尔生理学或医学奖的工作，为揭同的兴趣和爱好，1995年在奥斯陆大学获神经生示动物的返巢奥秘作出了突破性贡献!这个奖项理学博士，而后到英国伦敦大学学院的O’Keefe授予三位科学家：JohnM．0’Keefe，EdvardI．实验室作访问学者。1996年他们幸运地接受挪威Moser和May—BrittMoser(图11。其中0’Keefe是科技大学提供的副教授职位，虽然该校所在的英美双藉科学家，现在伦敦大学学院(University特隆赫姆(Trondheim)远离国际上著名的研究中CollegeofLondon)I作，他是一位谦和的长者，心，但是它能同时提供两个职位来实现他们的共1939年生辰，曾指导过后两位得奖者的博士后同理想，因此他们毅然决定去赴任。他们一到特工作。O’Keefe先在纽约城市大学获学士学位，隆赫姆就忙着建立实验室和饲养实验动物的场而后到加拿大麦吉尔大学(McGillUniversity)在所，几年后获得欧共体和挪威研究委员会的巨额RonaldMelzack(1929-)指导下攻读生理心理学经费资助，他们的研究工作就是得益于这些经费409●■■■● 自筮．未志第36卷第6期■诺贝尔奖简介稳定，动物多次进入同一个熟悉环境时，位置野的分布保持高度一致；而当动物进入另一新环境时，海马位置细胞集群立刻更新，位置野分布亦随之改变，这种转变瞬问完成。位置细胞的发放率在位置野中心达到最大，而在动物刚进入或离开位置野时，平均发放率相应地呈逐渐上升或逐渐下降的趋势。另外，位置细胞60120180240300360头朝向角度)还具有一个奇特的性质，即放电脉冲相对海马的0节律的位相逐渐前移。穿越一个完整位置野图4一个典型的头朝向细胞的发放频率与动物头朝向的关伴随的位相前移总量正好达到27c，可以看出电系(纵坐标为发放频率，横坐标为头朝向的角度)脉冲相对海马0节律的位相编码了动物在位置野内的相对位置。medialentorhinalcotex，内嗅皮层位于海马近旁)找到了被叫做“栅格细胞”(gridcell，GC)的神经元。他们的工作也是使用微电极技术植入鼠脑、_-’、-L，一，∞右砻’■一)／褂橙，r中，鼠可以在实验箱子内自由行动。实验箱子∞∞加0相当宽大，一种方形箱子长宽各1m，高50cm，(b)发放野●皇鲁-0—_-．—．_37_．4—4H_z——_l=；还备有不同形状的箱子，如圆柱形箱子等，以观察不同形状对动物行为的影响。箱子壁上安置———一＼目I-I一礞_疆llll}i一标志物，供动物定位参考。四壁可以涂上各种蝴码／＼＼M／＼M八八颜色，考察不同颜色对动物行为的影响。项上安装一照明灯，可控制其开关。实验时在地板上撒下食物，例如鼠爱吃的巧克力，让鼠在箱子内觅图3海马位置细胞的发放率和时问双重编码吲：(a)大鼠沿食，随意行走。仪器设备可以记录下鼠的行走路一条直跑道从左向右移动；(b)一个海马细胞的位置野径，同时记录鼠脑中神经细胞的发放情况。从实或发放野，伪彩色表示发放频率大小，红色表示发放验结果中可以看出鼠在某个地点时这个细胞的反最大；(c)EEG节律(黑色曲线)和位置细胞峰电位(红色应情况。实验数据有点杂乱无章，必须经过数学竖条1的关系处理才能看到清晰结果，幸好E．Moser在念大学时拿过三个学位——心理学、数学及统计、神经路径积分不仅需要位置信息，也必须接受生物学，所以他有足够的能力处理数据。数据结方向信息信号。幸运的是，这个证据不久便被果清晰地表示，动物走到地板上的某些点时有强找到，1984年Ranck在海马邻区的下脚复合体中烈的发放，这些点正好形成正三角形的顶点(图(postsubiculum)发现了头朝向细胞(headdirection5)。只要是正三角形可以延伸到的地方，栅格细cell，HDC)。头朝向细胞对动物头的朝向非常敏胞准确无误地在其顶点发放。相邻栅格细胞的三感，当头转向其最优方向时头朝向细胞发放，角形网格的朝向和网格间距相同，但发放野位置与动物的位置和当前行为状态无关(图4)。随后略有不同。一小群解剖上靠近的栅格细胞的发放的一系列实验证实头朝向细胞广泛存在于多个脑野可以覆盖整个空间，好似内嗅皮层中存在一副区。外部世界的空间地图。栅格细胞的发现无疑是对更令人鼓舞的是2005年{Nature))杂志发表哺乳动物基于“认知地图”fcognitivemap)进行了挪威科学家Moser夫妇领导的研究小组的最新成路径积分这一理论假设的重要支持。该项工作发果，他们在内嗅皮层浅层(1ayerIIofthedorsocaudal表后，由于栅格细胞发放野中兴奋点的极其规律4l1■一■l 自丛未志第36卷第6期·诺贝尔奖简介只是大部分细胞的最优朝向与有提示板存在时比游，是海马的主要传入纤维。内嗅皮层的第二较至少转动了30。。当在动物看到的情况下重新层投射到海马的齿状回和CA3区，第三层投射至放入墙壁提示板后，头朝向细胞最优朝向又恢复CA1和下托。到以前的角度。甚至当实验环境完全黑暗或动物栅格细胞有一种周期性的放电场，这个场被蒙上眼睛后，头朝向细胞的发放也基本不受影把整个环境用有规律的三角形网格覆盖。响，只不过最优朝向与睁眼时有一定的偏差。路径积分过程中所需的速度和方向信号可当动物首次进入一个新环境时，头朝向细能是发生在神经群体水平，或者在单细胞水平用胞或朝向系统的“校准”是随机和任意的。经过时间振荡的干涉过程实现。最初几分钟的探究行动，动物学会把视野中的标海马上的位置细胞可能是内嗅皮层上的栅志物和方向联系起来；日后再次回到该环境时，格细胞聚合而成，这些栅格细胞有着一组不同的动物依靠记忆校准头朝向系统。空问尺度，这个过程类似于傅里叶变换。与位置细胞和头朝向细胞相似，栅格细胞位置细胞参与了一些高级正交的环境特异的网格状发放野也受视觉信息调控，但并不完全性表达，位置细胞发放中e相位变化是系统表达依赖于视觉。当实验环境完全黑暗后，虽然大多中的可能机制。数栅格细胞的网格状发放野的发放率有所降低，总而言之，我们可以设想大鼠的觅食和返并且发放野对应的空间位置发生位移，但网格状巢过程在它的脑神经中是这样进行的：tl时刻大发放野仍然存在，说明这些栅格本身是独立于外鼠到A点，引起海马中某个位置细胞PC(A)有强界视觉线索的。如果实验小环境墙壁上的提示板烈发放，某个头向细胞HDC(A)也有强烈发放，转动90。，栅格细胞的网格状发放野的朝向也随内嗅皮质上某个栅格细胞GC(A)也强烈发放。t2之转过相似角度；当提示板转回到以前位置时，时刻当鼠行走NB点时，在海马和内嗅皮质的位网格状发放野朝向也复原。置细胞PC(B)、头朝向细胞HDC(B)7~H栅格细胞总之，视觉信息不是引起位置细胞、头朝GC(B)都有强烈发放，⋯⋯随着鼠的连续行走，向细胞和栅格细胞空问相关发放活动的根本因在它的海马和内嗅皮层，留下一系列兴奋细胞的素，但视觉信息是这些细胞编码的方向和位置信痕迹，这条痕迹存储起来变成它的认知地图，可息相对外部环境进行校准的关键。利用视觉的基供它还巢时使用。本校准功能，动物可以更加有效地“使用”认知地图探索空间。4任重道远Moser等2008年发表的这篇评论文章中还指3研究工作总结出，在这个研究方向上仍有多个方面的问题需Moser夫妇及同事在2008年发表一篇评论性要探索。例如：在发育过程中，位置细胞、栅格文章【6】，对动物还巢行为中神经机制研究工作的细胞如何形成?又是如何更新的?成年鼠脑中这200余篇论文进行总结和评论。现把要点简述如些细胞如何保持学习过程中的可塑性?路径积分下。理论中细胞机制和网络机制是什么?内嗅皮质是三四十年的一系列重要工作以清晰的实验如何组织起来的?认知图是模块化的还是连续型证据支持鼠是基于认知地图或“外部空间地图”的?它与脑的其他部位如何相互作用的?位置细导航的理论假设，而且指出，以前被认为由海马胞发放中的相位信息如何形成?内嗅皮质侧面部承担的空间计算功能其实可能由内嗅皮层完成，位的功能是什么?它对海马的空问表达有何贡即海马和内嗅皮层联合回路是认知地图的神经基献?海马的记忆如何影响新皮质记忆的形成?海础，负责导航的分布式神经网络回路的中心。从马和内嗅皮层上的认知地图如何与皮层系统相互信息传递角度，解剖上发现内嗅皮层位于海马上作用?这些问题的解决都需要细致和踏实的研究4l3一■一 Chinese3ournalofNaturev。。．36N。．6IBRIEFINTR。。ucTI。NT。N。BELPRIzE工作，而且还需持之以恒的努力。位置细胞和栅格细胞这类神经机制吗?再说到人本项得奖工作，属于脑科学的研究领域。类就更复杂了。脑科学应当说是生理学中发展较晚的一个分支，经验告诉我们老年人和孩子容易迷路。医其中的每个点滴进步，都来之不易，进展艰难学家发现老年痴呆病人的海马最早受损。通常解而缓慢。100年前，西班牙科学家RomanYCajal释为，孩提时代海马还未发育成熟，而老年人的利用意大利解剖学家C．Golgi发明的一种染色方海马已经退化。但究竟在人的头脑中定位系统是法，发现脑组织不是像肉眼观察到的蛋白冻那样如何建立起来，又是如何在衰老过程中失去功能均匀的一团浆糊，而是由一个个分离的形态各的?有一种称为“发育性定向缺失症”病人，异、大小不同的神经细胞组成的，从而创立了脑从起居室走到客厅都会迷路，他的头脑中究竟发的神经元学说，奠定了脑科学的基础。他们两人生了什么变化?老年性神经退化、老年痴呆症是为此荣获1906年诺贝尔生理学或医学奖。近百年否也影响到位置细胞和栅格细胞?等等这些问题来，脑科学依仗物理技术的发展，取得突飞猛进都有待于进一步研究。的发展，但是在感知觉、学习记忆等脑的重要功研究工作没有终点，让我们期待科学家们能方面，没有一个问题得到彻底解决。例如，婴揭开这些奥秘吧!儿出生后三个月就会认识母亲的面孔，无需父母⋯(2嘲014年10月25日收稿1一的教练。这个神奇功能至今没有彻底搞清。虽然历年来有好几位科学家在视觉研究方面获得诺贝圉参考文献尔奖，~1]Hartline、Hubel~IWiesel等，理论观点也层出不穷，从群魔理论、老祖母细胞学说、稀疏编码等不一而足，但无一能全面解释人的图一一～～一一一一一一一一一一像识别能力。今年诺贝尔生理学或医学奖也是如此，在鼠的还返巢行为的研究上有所突破，如果更扩大一些考虑别的动物，如蜜蜂是昆虫，它的脑中没有海马和内嗅皮质，也没有内耳平衡系统和前庭系统，它是如何返巢的?鸽子属于鸟类，一～一一～一一一一一～一一～一虽然比较高级，据认为靠地磁进行导航，它也有WhereamI——lnt1州uc60ntDtheresearchworksof2014NobelPrizeWm"nerinPhysiologyorMedicineWANGYlun．iiuProfessor,StateKeyLaboratoryofBrianandCognitiveScience，InstituteofBiophysics，ChineseAcademyofSciences，Beijingl00101，ChinaAbstractAtfirsttheacademiccareersof2014NobelPrizeWinner(JohnM．O’Keefe．EdvardI．MoserandMay—BrittMoser)areintroducedbrieflyinthispaper．Inthe1970’SO’KeefefoundthattheneuralcellsinhippocampusofratbrainaresensitivetothepositionoftheanimalSOnamedplacecel1．ThenE．MoserandM．Moserdiscoveredthatgridcellsoftheratentorhinalcortexshowreceptivefieldwithregulartrianglepattem．Thesecellsmaybeorganizedinratbraintoperformnavigationbehaviorinenvironment．Atlast，becauseofthecomplexityofbrainsciencewepointoutthattherearestilllongwaytogotosolvetheproblemofanimalnavigationabsolutely．Keywordsplacecell，gridcell，animalnavigation(编辑：沈美芳)l一■414