核磁共振成像_2003年诺贝尔生理学或医学奖介绍及研究进展 5页

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生理科学进展2009年第40卷第2期
诺贝尔奖工作回顾
核磁共振成像2003年诺贝尔生理学或医学奖介绍及研究进展洪远凯(北京大学医学部生物物理学系,北京100191)现代物质理论的基本前提是物质由原子组成,贝尔奖时,劳特布尔曾幽默地说!我听到过各种猜原子由原子核和围绕其运动的核外电子组成,而原测,但现实仍令我惊讶∀。曼斯菲尔德更坦率地说子核又是由质子和中子构成。原子是极小的粒子,!我想每个科学家都希望有一天,他们可以被挑选-10其半径以
(10m)表示。如此之小的原子,以前出来获得这样一个荣誉。但我必须承认,就个人而是无法直接观察的。不过,四年前,宾尼库克领导的言,几年前我就很想得到它了,但总是擦肩而过∀。美国橡树岭国家实验室电子显微镜研究小组的研究保罗
劳特布尔(PaulC.Lauterbur)1929年人员以创记录的分辨率清楚地观察到了原子世界,5月6日出生于美国俄亥俄州小城悉尼(西德尼)。其观察原子的图像分辨率已达到0.6
。利用他们1951年获凯斯理工学院化学理学学士,1962年,获研究出的电子显微镜能够分辨出硅晶体的单个哑铃费城匹兹堡大学化学博士学位。1963年至1984年[1]形状的原子(图1)。间,劳特布尔作为化学和放射学系教授执教于纽约州立大学石溪分校。在此期间,他致力于核磁共振光谱学及其应用的研究。劳特布尔还把核磁共振成像技术推广应用到生物化学和生物物理学领域。1985年至今,他担任美国伊利诺伊大学生物医学核磁共振实验室主任。彼得
曼斯菲尔德(PeterMansfield)1933年10月9日出生于英国伦敦。1959年获伦敦大学玛图1硅晶体原子成像丽女王学院理学学士;1962年获伦敦大学物理学博物质世界中的基本单位主要是由原子组成的各士学位;1962年到1964年担任美国伊利诺伊大学类分子。这些分子都很小,属微观范畴。不管是有物理系助理研究员;1964年到英国诺丁汉大学物理机物还是无机物,其各类分子具有不同的结构和不系担任讲师,后担任该校磁共振中心教授。同的性质。人们可以通过各种技术方法研究它们。原子的诸多性质吸引了包括物理学家在内的广大科学工作者的研究兴趣,其研究结果不仅推动和发展了物理科学领域,而且应用到包括生命科学在内的广泛领域。其中,基于核磁共振(nuclearmagneticresonance,NMR)而发展的核磁共振成像技术(mag
neticresonanceimaging,MRI)就是一个范例。目前,核磁共振成像技术日趋成熟,应用范围日益广图2两位2003年诺贝尔生理学或医学奖获得者泛,已经成为一项常规的临床医学检测手段,广泛应用于脑和脊椎病变以及癌症的治疗和诊断等领域。一、核磁共振成像技术的起源2003年10月6日,瑞典卡罗林斯卡研究院宣(一)原子核的磁特性:磁矩!运动是绝对的,布,当年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家静止是相对的∀。对于原子核而言,其同样处于不保罗
劳特布尔(PaulC.Lauterbur)和英国科学家停的运动:自旋(包括原子核中带正电荷的质子和彼得
曼斯菲尔得(PeterMansfield)(图2),以表彰不带电荷的中子)之中,该运动的结果赋予原子核他们在MRI领域的突破性成就。在获息被授予诺以磁特性:磁矩。原子核似一小磁铁沿着(外)磁场 生理科学进展2009年第40卷第2期
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方向排列。该现象于19世纪30年代由美国纽约州峰亦发生变化,这被称为化学位移,例如乙醇分子1纽约市哥伦比亚大学物理学家伊西多
拉比(Ra
的H
NMR谱(图4)。乙醇由甲基、次甲基和羟基bi)发现,为此拉比于1944年获得诺贝尔物理学奖。三个基团构成。在这三个基团中氢原子核(质子)(二)原子核的核磁共振现象类似于小磁铁所处的化学环境不同,因此,其化学位移不同,从而,1的原子核在(外)磁场中会沿着磁场方向正向或反表现出三个H
NMR峰。从图中可进一步看出,乙向排列。该排列方向取决于原子核本身的能量状醇分子的甲基、次甲基还分别由3、4条线的分裂峰态:能量低(L
state)时与(外)磁场正向;能量高(H
组成。这是由于被称为自旋
自旋偶合(J
偶合)的state)时与(外)磁场反向,此时是不稳定的状态(图作用造成的。由于各基团中的氢原子核相互影响而3)。原子核通过被称为弛豫(relaxation)的过程(用使基团中的质子具有不同的表现,成为更加精细的弛豫时间表示)释放能量而松弛到低能量状态。如化学位移。正是这种标志着原子核化学环境变化的果低能量的原子核吸收了外界能量而使其处于高能化学位移,奠定了核磁共振技术应用的基础。量状态,那么,原子核的排列方向就将从正向转变为反向,反之亦然。微观世界中的原子核所能吸收的外界能量是量子化的,而且与原子核本身的特性有关。事实上,1946年美国哈佛大学的爱德华
珀塞尔(EdwardMillsPurcell)和斯坦福大学的费利克图4乙醇质子的NMR谱斯
布洛赫(FelixBloch)发现,将具有奇数核子表1原子核的共振频率(MHz)受磁场强度的影响(包括质子和中子)的原子核置于磁场中,再施加特磁场强度(T)原子核定频率的射频场,就会发生原子核吸收射频场能量4.69711.74414.092的现象,这就是人们最初对核磁共振现象的认识,为1H200500600此他们获得了1952年度诺贝尔物理学奖。此后,布2H30.70176.75392.102洛赫和珀塞尔在各自研究中开始用核磁共振光谱学13C50.288125.721150.864(MagneticResonanceSpectroscopy,MRS)技术研究物质的化学组成及结构,所用方法之一就是测定物(四)核磁共振应用于生命科学领域核磁共质的弛豫系数。随着自旋回波(spinecho)与脉冲振现象一经发现很快就获得在物理、化学、生物学等NMR等技术的出现,MRS技术也得到了迅猛发展。领域的实际应用。尤其是在生物、医学领域显示出广阔的应用前景。早期研究核磁共振的先驱者,曾迫不及待地拿自己的身体作实验。核磁共振的发现者爱德华
珀塞尔(E.M.Purcell)曾把自己的头放置在NMR的线圈和磁铁中,试图得到大脑在不同情况下(如:聚精会神思考和放松)的NMR信号的区别。还有其他研究者也用自己的头做了类似的实图3处于外磁场中的原子核验。但没有发现在两种情况下NMR的信号的差(三)核磁共振的特点具有磁矩的原子核能异。早在1959年,伯克利加州大学的辛格就提出,够发生核磁共振吸收,其大小不仅与原子核本身有将NMR作为非介入性手段检查体内血流。1969关,而且与所受的磁场强度有关。如表1所示,不同年,美国医生R.V.达马迪安(RaymondV.Damadi
原子核(即使是同位素原子核)的特征核磁共振吸an)设想用NMR进行肿瘤的早期诊断。1971年,达收峰(核磁共振信号)相差很大。通常一次观察中马迪安首次用NMR技术检测鼠肝脏的肿瘤,发现只能得到某特定核的核磁共振信号,例如氢核、碳核正常组织与瘤组织能提供不同的NMR信息。这是等,而不能同时得到所有原子核的NMR信号。其因为所研究的原子核在正常组织与瘤组织中的化学中,氢原子核的核结构最简单,对其核磁共振谱,目环境不同。因此,必然产生和化学环境的改变相关前已有比较清楚的研究。同一种原子核,若其所处的标识性化学位移,即变化的核磁共振信号。化学环境不同,其实际受到的磁场作用亦不同,即磁二、核磁共振成像发展简史场强度的大小是不同的。因此其特征核磁共振吸收(一)核磁共振成像原理简介核磁共振技术
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生理科学进展2009年第40卷第2期被发现以后,医学和生命科学工作者进一步设想,能神经或血管中,还是定位在指骨中(图6)。因此,为否与X
射线成像技术一样,借助于核磁共振手段观了定位人体组织,就需要标定人体组织的空间坐标。察人体组织,从而实现核磁共振成像?要想得到组如何标定?这要追溯核磁共振现象的本身特点。由织的核磁成像,它需要满足下述两个基本要素。于NMR信号与原子核本身和其所受的实际磁场第一,空间差异性:即反映出不同环境和不同位(强度)有关,因此,通常一次观察中只能得到某特置的差异。如图(图5)所示,只有得到手指与手掌定核的核磁共振信号。因此,只能利用磁场(强度)的NMR差异信号,才有可能获得手掌的MRI影像。的特性。换言之,如果已知特定原子核在人体组织原子核的化学位移特性满足了这个要求。由于核磁不同的空间位置所受到的磁场(强度),即磁场(强共振成像的目的就是通过原子核的共振吸收而得到度)的空间分布,就可知核磁共振信号的空间分布,体内组织的影像。因此,为了得到高效的核磁共振即实现空间定位。成像图,首先要求所研究的原子核,在体内分布广泛。这是为了得到较全面的图象,不至于有!盲点∀。以图5中的手掌为例,分布广泛的意思是指所研究的原子核在手掌的各处都有,而不是只有指尖或指根处才有。其次是密度(或含量)高,可以使大量的原子核产生共振吸收,从而获得较强的NMR图6手指截面示意图信号。此外,还需要对环境敏感,使图像灵敏度高。由于原子核的核磁共振信号简单,有利于对信号的(二)实现核磁共振成像的梦想1973年,保加工处理。能够满足上述条件的原子核首选氢原子罗
劳特布尔通过在恒定的均匀强磁场中附加线性3123核,即质子(当然根据不同的需要,也可选P、Na梯度弱磁场巧妙地解决了核磁成像的第二个要素,等原子核)。因为在生物系统中,水具有重要而不即实现了空间的定位,从而首次实现了核磁共振成可替代的作用。人体组织所含的水约占体重的像的愿望。不过,当年劳特布尔巧用梯度磁场并根55%,且一个水分子含有两个氢原子。此外,氢原子据重水与水的差别从而得到其MRI图像的论文被还与碳、氮、氧等原子构成各种生物大分子,如蛋白#Nature∃退稿,理由是缺乏应用前景。但后来经说[2]质、脂质与核酸等等。由于人体内氢原子的化学微服文章得以发表。当时,除劳特布尔所用方法环境不同,因此其核磁共振特征也不同。而且不同外,没有其他成像技术能够将H2O和D2O分开。组织中质子的数目不同,即质子的自旋密度不同。此时曼斯菲尔德和格兰内尔(Graunell)也分别更为重要的是,在生物组织中,水携带着有关细胞内发表了文章,并认识到!磁场梯度∀有助于获得核磁外环境的信息,即同一组织在病变前后,会引起水的共振成像的高空间分辨率,这为MRI从理论到应用状态发生改变。所以,组织所产生的病变自然也会奠定了基础。曼斯菲尔德进一步研究发现,不均匀改变氢原子的核磁共振特征。由此看来,通过氢原磁场的快速变化可以使上述方法更快地绘制物体内子核的核磁共振信号,可以灵敏、高效、全息地!看部结构图像。后来,他将核磁共振成像技术应用于[3]见∀人体组织的状况,这是核磁共振成像的基础。临床实践而获得了巨大成功。1974年,劳特布尔用较大的NMR设备获得了活鼠胸腔的MRI图像。1976年,曼斯菲尔得获得了首张人体手指图像。同年,他发展了平面回波成像技术(echoplanerimag
ing,EPI)。紧接着,1977年达马迪安用自己研制的被称为!Indomitable∀的MRI仪获得了首张人体图5手掌模式图胸部图像。在这两位科学家成果的基础上,1978年第二,空间的定位性:即能够准确地对空间进行英国第一台头部MRI仪投入临床使用。1980年全分辨和定位。人体组织不是一个平面,而是立体的。身的MRI仪研制成功。随后,MRI技术飞速发展,NMR磁场为匀强磁场,因此整个样品中性质(NMR并广泛应用于临床。为此,劳特布尔和曼斯菲尔德化学位移或弛豫时间)相同的原子核同时发生共共同获得了2003年诺贝尔生理学或医学奖,以表彰振,但不能区别这些核所在的位置,即它们是定位在他们在核磁共振成像技术领域的突破性成就。瑞典 生理科学进展2009年第40卷第2期
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卡罗林斯卡医学院评委团在解释两人获奖理由时指利用这种技术,可以诊断以前无法诊断的疾病,特别出:!他们用核磁共振发现潜在性的疾病,这代表了是脑和脊髓的病变。可以准确定位手术的部位,尤医学诊断和研究领域的一个突破。核磁共振技术应其是脑手术的精确定位。核磁共振成像技术还可以用于脑和脊髓的成像,可以获得很有价值高分辨的准确跟踪患者体内癌症病变的变化。此外,这种技图像,它对于癌症的诊断、治疗十分重要∀。两位科术无需直接接触患者身体,因而可以减轻痛苦。目学家的成果奠定了核磁共振成像技术的基础。这一前核磁共振成像仪在全世界得到初步普及,已成为成像技术成功绘制了人体器官的三维图像。核磁共最重要的诊断工具之一。据卡罗林斯卡研究院公布振成像检查已经取代了很多过去使用活体穿刺的检的数字,2002年,全世界使用的核磁共振成像仪共查,从而大大降低了检查带来的危险和不便。有2.2万台,共进行了约6000万人次的检查。值得一提的是,核磁共振成像技术的发展不是自第一台核磁共振成像仪问世的30年来,该项一件孤立的事件,它的发展离不开其他技术的进展。技术得到了飞速发展和广泛应用,目前主要应用于首先,运算量大且能完成复杂运算任务的高性能计以下三方面。算机的问世,是MRI发展的前提。此外,计算机断(一)形态学观察第一张活体手指的X
射线层扫描成像技术(其主要贡献者G.豪恩斯尔德与影像图打开了X
射线摄影应用于医学诊断领域的A.M.柯麦科分享了1979年诺贝尔生理学或医学大门。第一张活体NMR影像也是在人体手指获得奖)应用于NMR,也是成功获得清晰图像所必需的,的,是曼斯菲尔德1976年通过有线扫描技术产生成为MRI技术发展的重要基础。的。首张活体NMR影像不仅显示手指横断面的一(三)核磁共振成像与X
CT的差别MRI的成般轮廓,更显示出其骨髓、肌腱、皮肤与皮下的筋膜,像原理与X
CT不同。CT是用X射线束照射人体,甚至还能辨出指动脉和指神经的分支。后来,人们X射线穿过人体不同的断层组织后会发生不同程度又相继尝试得到了腕部、前臂、胸廓、腹部、头部等活[4~7]的衰减,通过测定衰减数值的大小并将其转化成像,体部位的NMR影像。其中第一张头部NMR的从而获得断层的扫描图像。而MRI则是通过对静成像,具有特别重要的意义。从这张影像中可分辨磁场中的人体施加某种特定频率的射频脉冲,使机出眼窝的形态结构,不仅能看见部分脑中线及脑侧体组织中的质子(即氢原子核)受到激发而发生室前角,还能看见脑回。这些早期NMR影像的成NMR,当中止射频脉冲后,质子在弛豫过程中发射功,激励了人们开发和完善MRI技术。出MRI信号而成像。因此,与X射线或CT等成像(二)生理学研究核磁共振成像应用于组织技术相比,MRI不是利用电离辐射成像,因此伤害性和器官的形态学研究,只是其最基本的功能。从核小,这是其最显著的优点。MRI图像对脑和软组织磁共振成像的原理看,核磁共振成像所获取的信息分辨率极佳,能进行多方位、多参数成像也是MRI是检测组织和器官中质子
水(或其它核素)的含量的显著特点。最后,MRI除了能进行形态学研究和状态。因此,只要能够引起这两个特征的改变,就外,还能进行功能、组织化学和生物化学等方面的研会获得NMR影像的变化。核磁共振成像应用于生究。然而,由于MRI仪工作中产生的磁场非常强,理学的研究,具有特殊重要的意义。以下两方面的因此体内有磁金属或起搏器的病人不能用MRI检研究,从一个侧面说明核磁共振成像技术在这方面查。另外,患有幽闭恐怖症(claustrophobia)的病人的应用价值。也不能进行MRI检查。1.心血管系统研究:人体内水分约占体重的2/三、核磁共振成像技术的应用3,不同组织和器官中水的分布是不同的。血液中水核磁共振成像技术已经广泛应用于生物学和医的含量约占90%以上,心脏、肌肉、骨骼分别含有学领域,也广泛应用于物理和化学等材料科学领域,80%、75%、20%的水分。在不同生理和病理条件是一种综合性的高科技技术。核磁共振成像技术应下,会发生不同的变化。例如在某一组织或器官产用于医学临床和科研领域,不仅能提供体内组织器生缺血时,可以通过NMR影像来分析缺血后的生官的形态学信息,而且能提供诸如组织代谢、血流灌理反映。注、神经系统兴奋等多方面的生理信息。MRI技术2.新陈代谢及生长发育:随着新陈代谢的不断的最大优点是能够在对身体没有损害的前提下,快进行,细胞内环境也在不断变化,NMR影像就会反速地获得患者身体内部结构的高精确度立体图像。映出环境变化。例如通过对胎儿颅脑主要结构MRI
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生理科学进展2009年第40卷第2期[9]信号分析,可以观察不同孕期胎儿不同脑区的变化,神经科学等领域。[8]研究脑的发育过程。参考文献(三)在临床医学中的应用MRI的最大优点在于它是目前少有的对人体没有任何伤害的、快速1NellistPD,ChisholmFM,DellbyN,eta.lDirectsub
ang
而准确的临床诊断方法。另外,其灵活和无可比拟stromimagingofacrystallattice.Science,2004,305%的成像质量是核磁共振成像的最大优势。目前MRI1741.2LauberturPC.Imageformationbyinducedlocalinteractions:在临床实践中的应用几乎遍布各科室,包括对病人examplesemployingnuclearmagneticresonance.Nature,的无损检查;对疾病的动态检测;外科手术前的定位1973,242%190~191.诊断;肿瘤的诊断及治疗跟踪;脑溢血患者的早期诊3傅杰青,禹宽平.2003年诺贝尔医学奖给科学界的多重断;脑和脊髓疾病的诊断,等等。启示.医学与哲学,2004,25%26~43.四、核磁共振成像技术的应用展望4HinshawWS,BottomleyPA,HollandGH.Radiographic核磁共振成像技术的应用前景,一方面是尽量thin
sectionimageofthehumanwristbynuclearmagnetic发挥这一技术的优势,扩展其应用范围。另一方面resonance.Nature,1977,270%722~723.是核磁共振成像技术改造和发展。在应用过程中,5HinshawWS,AndrewER,BottomleyPA,eta.lInternal将会暴露出这一技术的不足之处,从而促进对这一structuralmappingbynuclearmagneticresonance.Neurora
技术的改造和发展。2001年,世界第一台双梯度diology,1978,16%607~609.6DamadianR,GoldsmithM,MinkoffL.NMRincancerXV1MRI仪在美国斯坦福大学医学中心成功地完成了FONARimageofthelivehumanbody.PhysiolChemPhys,临床测试,随后开始用于医学影像诊断和相关学术1977,9%97~100.研究。双梯度MRI仪与常用的MRI仪的主要区别7HollandGN,MooreWS,HawkesRC.Nuclearmagnetic在于前者拥有两套梯度磁场系统,既满足了神经、resonancetomographyofthebrain.JComputAssistTo
心脏等的小视野快速信号的采集,又能胜任腹部及mogr,1980,4%1~3.全身血管的大视野扫描。8王中秋,张建敏,施增儒,等.胎儿颅脑主要结构MRI信核磁共振成像技术可以采集到血氧水平的变号的生理意义.第二军医大学学报,1997,18%241.化,从而可以观察脑的功能活动。结合其成像技术,9PeykP,SchuppHT,ElbertT,eta.lEmotionprocessingin核磁共振成像技术已经应用到对脑功能的定位研thevisualbrain:aMEGanalysis.BrainTopogr,2008,20%205~215.究。从此,MRI被进一步应用到心理学、认知科学、脂联素的新角色:经诱导软骨细胞&型一氧化氮合酶和炎症因子的合成维持软骨稳态已有大量研究表明,脂肪细胞因子脂联素(adiponectin)具有调节能量代谢和心血管保护作用,由于抑制内皮细胞炎症反应而抗动脉粥样硬化的发生。但是,对于脂联素在退行性关节炎和/或自身免疫疾病(如风湿性关节炎和骨关节炎)中的作用却了解甚少。近期的研究发现,关节炎患者的软骨脂肪组织和滑膜成纤维细胞是局部脂联素的来源;风湿性关节炎和骨关节炎患者关节滑膜液中也检测到脂联素的存在。新近报道,风湿性关节炎患者滑膜液中脂联素的浓度高于骨关节炎患者。这些结果提示,脂联素可能通过作用于关节软骨细胞在炎性关节疾病中起重要作用。因此,Lago等研究了脂联素在软骨细胞中的功能。免疫荧光方法显示,脂联素受体1和2亚型弥散性分布在小鼠软骨细胞系ATDC5细胞、人原代培养软骨细胞和人软骨细胞系C28/12细胞胞浆中,RT
PCR证实上述细胞存在脂联素受体mRNA的表达,脂联素可引起软骨细胞AMPK磷酸化增加,这说明软骨细胞是脂联素作用的靶细胞。脂联素可诱导小鼠和人软骨细胞&型一氧化氮合酶(NOS2)的表达和活性增加,该效应可被诱导型NOS选择性抑制剂氨基胍、地塞米松和PI3K抑制剂LY294002抑制。作者进一步检测了脂联素对细胞因子、基质金属蛋白酶和前列腺素类化合物的调节效应。脂联素能增加ATDC5细胞IL
6、MMP
3、MMP
9和MCP
1的分泌,该效应可被LY294002抑制,但脂联素不能调节TNF

、IL
1、MMP
2、TIMP
1、PGE2和LTB4的分泌。该结果首次证实脂联素在软骨细胞中具有促炎症效应。脂联素可能通过PI3K而诱导NOS2、IL
6、MMP
3、MMP
9和MCP
1的合成增加。该研究明确了脂肪细胞因子和软骨炎症之间的联系;并且提示脂联素是维持软骨稳态的新型关键分子,而这可能被认为是退行性关节病潜在的治疗靶点。(OsteoarthritisandCartilage,2008,16%1101~1109)(凡栋吴立玲)