登上双螺旋阶梯解开生命密码奥秘 - 诺贝尔生理及医学奖百年回眸【共享精品-doc】 9页

诺贝尔生理及医学奖百年回眸生命科学学院03级陈艳春(03221053)林敏(03221070)黄姗(03221060)摘要：对百年来诺贝尔生理及医学奖得主的研究领域做了一个简单总结，主要从细胞与个体、生物化学及分子生物学三个方面分别进行介绍。前言：诺贝尔奖是以瑞典著名化学家、硝化甘油炸药发明人阿尔弗雷德•贝恩哈德•诺贝尔(1833-1896)的部分遗产作为基金创立的。为了纪念这位伟大的发明家，从1901年开始，每年在他去世的日子里，即12月10日颁发诺贝尔奖。诺贝尔奖不仅仅表明了获奖科学家的伟大人格，而且，随着世界科学技术的飞跃发展，越来越成为世界科学技术冠军的标志，激励着越来越多的精英豪杰，献身于科学事业，去攻克一道道科学难关。同时，它也极大地促进了世界科学技术的发展和世界科学文化的交流。于是我们做了一个总结，希望能从这一百年的获奖情况中得到一点启示。正文：诺贝尔生理与医学奖设立的初衷主要是为了表彰在传统生理学与医学方面有杰出研究成果的研究者。然而，一百年来生命科学的研究却以惊人的速度逐渐进入细胞与分子层次，结合了化学与物理的研究方法，使得人类所知的组成生命的基本单位，已经由细胞进展到了蛋白质与遗传分子甚至更细微的化学反应。在1901到2004这103年所颁发的94次诺贝尔生理及医学奖中，不同领域所占的比例有所不同：细胞，个体生物化学分子生物学其它3846221随着研究与技术水平的发展，科研仪器的进步，各领域在不同时期所占的比例而发生了显著的变化。其中生物化学与分子生物学所占的比例在近几十年来的增长尤为迅速。 细胞、个体的宏观领域在最早的15年里，延续19世纪生理学与医学的研究传统，主要得奖的是在治疗方法与生理构造上有杰出发现的研究者，其中医学病理方面包括白喉、疟疾、狼疮的光辐射疗法、结核病等突破性研究，基础生理构造研究则包括消化系统、甲状腺、眼睛屈光学、血管缝合技术等。20年代之后，由于开始有更多新的研究方法，生理学家和医生不再限于发展疾病表象的医疗效果，逐渐转向致病因子与机制，同时开展出细胞与生物化学层次的研究。在细胞层次的研究方面，神经生物学的发展是非常重要的一支。另外，免疫学研究作为预防与控制疾病的重要步骤得到了发展。在此基础上，对于生理构造的研究便进入新的阶段，开始能够讨论细胞与细胞间交互作用所产生的功能与反应，得奖的研究包括视觉产生机制的研究、大脑构造与各部功能的分区研究以及今年刚刚获奖的有关于嗅觉机制的研究等。另外，医疗方法必须具有前瞻性与开创性，例如接种疟疾以治疗痴呆症、证实吃肝脏可治疗贫血、新的传染病源研究等。医疗策略更因新方向与器材的发展而有革命性的进展，例如心电图的研发、使用电脑断层及核磁共振成像技术由体外探测体内疾病或损伤程度、开发新药研究以治疗更多疾病、以及器官移植挽救器官衰竭病人等，使得越来越多的病人受惠。生物化学领域正当生理学家如火如荼地发展细胞层次研究的同时，科学家发现生命现象事实上是由许多化学反应所组成，于是化学加入战局，开始应用化学的研究方法来看待细胞乃至生命体，生物化学这个领域随之诞生。在细胞中，真正负责执行各项生理功能的是蛋白质，因此，许多在代谢过程中重要蛋白质的发现，以及进一步探知关键性功能的重要研究，获得诺贝尔奖肯定其重要性。由1910年科塞尔发现核蛋白所扮演的重要角色开始，使细胞产生能量的重要蛋白质，包括呼吸酶、氧化酶与G蛋白质，以及全新的蛋白致病因子朊蛋白，都是划时代的发现。细胞之所以有生命现象，是由代谢反应得到养分并排除废物，过程中有许多蛋白质和酶循环，例如细胞产生能量最重要的几个代谢途径包括糖代谢、三羧酸循环等。其它如蛋白质可逆的磷酸化作用，以及1999年发现控制细胞运输和定位的内在信号蛋白质，都是和蛋白质有关的重量级成果。 除了大分子与代谢途径外，其它许多小分子也在生命过程中处于重要的地位，利用生化方法，许多科学家在这方面有卓越发现，例如糖类代谢所需的胰岛素、抗体结构的研究、一氧化氮在心血管系统中作为信号分子的有趣发现等。而生化研究过程也开创了新的药物与疗法，使医学有突破性的进展，例如发现维生素在疾病及营养学上作用；磺胺类药物、第一种抗生素链霉素的发现使细菌所导致的疾病受到有效控制，大大改变药物原本在医学上的次要地位。另外有些开创性的新研究方法，例如发现酶在基因控制上扮演的角色，奠定往后基因工程的重要基础；单克隆抗体技术的发明，是后来研究蛋白质功能与其在生命体中作用的重要工具。分子生物学领域自从1933年将诺贝尔奖颁给发现染色体遗传机制的美国动物学家摩根，突破孟德尔的传统遗传学说之后，紧接着X射线会诱导基因突变、DNA与RNA合成机制的发现、乃至最重要的1962年沃森、克里克与威尔金斯解开DNA结构之谜，遗传学便正式进入分子层次，结合生物化学技术，发展一日千里。之后的重要研究包括了DNA密码的解读，限制性内切酶的发现等，均是分子遗传学上里程碑式的研究。于是，人类陆续了解病毒复制的机制、终于知道病毒DNA嵌入细胞会引发肿瘤，开始运用分子生物学的方法，以果蝇为材料研究胚胎早期发育的过程与相关基因表现。比较特殊的是，1973年诺贝尔生理及医学奖颁给分别研究蜜蜂、雁与棘鱼等动物行为的弗里施、洛伦滋与廷伯根。当时动物行为学是一门年轻的学科，虽与生理医学这样的原始命题差距稍远，但可看出诺贝尔奖鼓励新兴学科的理想性，于是希望将来这个奖所关心的对象，也能顾及科学对环境的使命。小结：生物科学从传统的生理病理的研究一直发展到今天，生物化学在微观观测手段日益成熟的基础上迅速发展着，探索生命的奥秘也深入到了生命的最本质——组成生命的物质分子的水平上。而微观生物学的进展更加促进了物理，化学，生物，数学等多学科的融合。所以与其说未来是生命科学的时代，不如说是生命科学为主导，其他学科与生命科学相互融合，发展的时代。而百年来的诺贝尔奖，正如一面镜子，映射出人类在生理及医学史上坚定而光辉的里程。参考文献：1、唐得阳，诺贝尔奖获奖者全书，团结出版社，1994年2、黎先耀，智慧的星光——诺贝尔自然科学奖获奖者文萃，经济日报出版社，2000年3、诺贝尔光耀百年网站http://www.losn.com.cn/nobel_prize/2001/qita/index.htm 附：历届诺贝尔生理及医学奖得主名单图例:细胞,个体生物化学分子生物学其它1901年　　E.A.V.贝林（德国人）从事有关白喉血清疗法的研究　　1902年　　R.罗斯（英国人）从事有关疟疾的研究　　1903年　　N.R.芬森（丹麦人）发现利用光辐射治疗狼疮　　1904年　　I.P.巴甫洛夫（俄国人）从事有关消化系统生理学方面的研究　　1905年　　R.柯赫（德国人）从事有关结核的研究　　1906年　　C.戈尔季（意大利人）、S.拉蒙–卡哈尔（西班牙人）从事有关神经系统精细结构的研究　　1907年　　C.L.A.拉韦朗（法国人）发现并阐明了原生动物在引起疾病中的作用　　1908年　　P.埃利希（德国人）、E.梅奇尼科夫（俄国人）从事有关免疫力方面的研究　　1909年　　E.T.科歇尔（瑞士人）从事有关甲状腺的生理学、病理学以及外科学上的研究　　1910年　　A.科塞尔（德国人）从事有关蛋白质、核酸方面的研究　　1911年　　A.古尔斯特兰德（瑞典人）从事有关眼睛屈光学方面的研究　　1912年　　A.卡雷尔（法国人）从事有关血管缝合以及脏器移植方面的研究　　1913年　　C.R.里谢（法国人）从事有关抗原过敏的研究　　1914年　　R.巴拉尼（奥地利人）从事有关内耳前庭装置生理学与病理学方面的研究　　1915年——1918年　　未颁奖　　1919年　　J.博尔德特（比利时人）作出了有关免疫方面的一系列发现　　1920年　　S.A.S.克劳（丹麦人）发现了有关体液和神经因素对毛细血管运动机理的调节　　1921年　　未颁奖　　1922年　　A.V.希尔（英国人） 从事有关肌肉能量代谢和物质代谢问题的研究　　　　　　　迈尔霍夫（德国人）从事有关肌肉中氧消耗和乳酸代谢问题的研究　　1923年　　F.G.班廷（加拿大），J.J.R.麦克劳德（加拿大人）发现胰岛素　　1924年　　W.爱因托文（荷兰人）发现心电图机理　　1925年　　未颁奖　　1926年　　J.A.G.菲比格（丹麦人）发现菲比格氏鼠癌（鼠实验性胃癌）　　1927年　　J.瓦格纳–姚雷格（奥地利人）发现治疗麻痹的发热疗法　　1928年　　C.J.H.尼科尔（法国人）从事有关斑疹伤寒的研究　　1929年　　C.艾克曼（荷兰人）发现可以抗神经炎的维生素　　　　　　　F.G.霍普金斯（英国人）发现维生素B1缺乏病并从事关于抗神经炎药物的化学研究　　1930年　　K.兰德斯坦纳（美籍奥地利人）发现血型　　1931年　　O.H.瓦尔堡（德国人）发现呼吸酶的性质和作用方式　　1932年　　C.S.谢林顿、E.D.艾德里安（英国人）发现神经细胞活动的机制　　1933年　　T.H.摩尔根（美国人）发现染色体的遗传机制，创立染色体遗传理论　　1934年　　G.R.迈诺特、W.P.墨菲、G.H.惠普尔（美国人）发现贫血病的肝脏疗法　　1935年　　H.施佩曼（德国人）发现胚胎发育中背唇的诱导作用　　1936年　　H.H.戴尔（英国人）、O.勒韦（美籍德国人）发现神经冲动的化学传递　　1937年　　A.森特–焦尔季（匈牙利人）发现肌肉收缩原理　　1938年　　C.海曼斯（比利时人）发现呼吸调节中颈动脉窦和主动脉的机理　　1939年　　G.多马克（德国人）研究和发现磺胺药　　1940年——1942年　　未颁奖　　1943年　　C.P.H.达姆（丹麦人）发现维生素K　　　　　　　E.A.多伊西（美国人）发现维生素K的化学性质 　　1944年　　J.厄兰格、H.S.加塞（美国人）从事有关神经纤维机制的研究　　1945年　　A.弗莱明、E.B.钱恩、H.W.弗洛里（英国人）发现青霉素以及青霉素对传染病的治疗效果　　1946年　　H.J.马勒（美国人）发现用X射线可以使基因人工诱变　　1947年　　C.F.科里、G.T.科里（美国人）发现糖代谢中的酶促反应　　　　　　　B.A.何赛（阿根廷人）发现脑下垂体前叶激素对糖代谢的作用　　1948年　　P.H.米勒（瑞士人）发现并合成了高效有机杀虫剂DDT　　1949年　　W.R.赫斯（瑞士人）发现动物间脑的下丘脑对内脏的调节功能　　1950年　　E.C.肯德尔、P.S.亨奇（美国人）T.赖希施泰因（瑞士人）　　　　　发现肾上腺皮质激素及其结构和生物效应　　1951年　　M.蒂勒（南非人）　　　　　　发现黄热病疫苗　　1952年　　S.A.瓦克斯曼（美国人）　　　　　　发现链霉素　　1953年　　F.A.李普曼（英国人）发现高能磷酸结合在代谢中的重要性，发现辅酶A　　　　　　　H.A.克雷布斯（英国人）发现克雷布斯循环（三羧酸循环）　　1954年　　J.F.恩德斯、T.H.韦勒、F.C.罗宾斯（美国人）　　　　　　研究脊髓灰质炎病毒的组织培养与组织技术的应用　　1955年　　A.H.西奥雷尔（瑞典人）从事过氧化酶的研究　　1956年　　A.F.库南德、D.W.理查兹（美国人）、W.福斯曼（德国人）开发了心脏导管术　　1957年　　D.博维特（意籍瑞士人）从事合成类箭毒化合物的研究　　1958年　　G.W.比德乐、E.L.塔特姆（美国人）发现一切生物体内的生化反应都是由基因逐步控制的　　　　　　　J.莱德伯格（美国人）从事基因重组以及细菌遗传物质方面的研究　　1959年　　S.奥乔亚、A.科恩伯格（美国人）从事合成RNA和DNA的研究　　1960年　　F.M.伯内特（澳大利亚人）、P.B.梅达沃（英国人）证实了获得性免疫耐受性　　1961年　　G.V.贝凯西（美国人）确立“行波学说”发现耳蜗感音的物理机制　　1962年　　J.D.沃森（美国人）、F.H.C.克里克、M.H.F.威尔金斯（英国人）　　　　　　发现核酸的分子结构及其对住处传递的重要性 　　1963年　　J.C.艾克尔斯（澳大利亚人）、A.L.霍金奇、A.F.赫克斯利（英国人）　　　　　　发现与神经的兴奋和抑制有关的离子机构　　1964年　　K.E.布洛赫（美国人）、F.吕南（德国人）从事有关胆固醇和脂肪酸生物合成方面的研究　　1965年　　F.雅各布、J.L.莫诺、A.M.雷沃夫（法国人）研究有关酶和细菌合成中的遗传调节机构　　1966年　　F.P.劳斯（美国人）发现肿瘤诱导病毒　　　　　　　C.B.哈金斯（美国人）发现内分泌对于癌的干扰作用　　1967年　　R.A.格拉尼特（瑞典人）、H.K.哈特兰、G.沃尔德（美国人）发现眼睛的化学及重量视觉过程　　1968年　　R.W.霍利、H.G.霍拉纳、M.W.尼伦伯格（美国人）　　　　　　研究遗传信息的破译及其在蛋白质合成中的作用　　1969年　　M.德尔布吕克、A.D.赫尔、S.E.卢里亚（美国人）发现病毒的复制机制和遗传结构　　1970年　　B.卡茨（英国人）、U.S.V.奥伊勒（瑞典人）J.阿克塞尔罗行（美国人）　　　　　　发现神经末梢部位的传递物质以及该物质的贮藏、释放、受抑制机理　　1971年　　E.W.萨瑟兰（美国人）发现激素的作用机理　　1972年　　G.M.埃德尔曼（美国人）、R.R.波特（英国人）从事抗体的化学结构和机能的研究　　1973年　　K.V.弗里施、K.洛伦滋（奥地利人）、N.廷伯根（英国人）　　　　　　发现个体及社会性行为模式（比较行为动物学）　　1974年　　A.克劳德、C.R.德·迪夫（比利时人）、G.E.帕拉德（美国人）　　　　　　从事细胞结构和机能的研究　　1975年　　D.巴尔摩、H.M.特明（美国人）、R.杜尔贝科（美国人）从事肿瘤病毒的研究　　1976年　　B.S.丰卢姆伯格（美国人）发现澳大利亚抗原　　　　　　　D.C.盖达塞克（美国人）从事慢性病毒感染症的研究　　1977年　　R.C.L.吉尔曼、A.V.沙里（美国人）发现下丘脑激素　　　　　　　R.S.雅洛（美国人）开发放射免疫分析法　　1978年　　W.阿尔伯（瑞士人）、H.O.史密斯、D.内森斯（美国人）　　　　　　发现限制性内切酶以及在分子遗传学方面的应用　　1979年　　A.M.科马克（美国人）、G.N.蒙斯菲尔德（英国人）　　　　　　开始了用电子计算机操纵的X射线断层扫描仪（简称扫描仪）　　1980年　　B.贝纳塞拉夫、G.D.斯内尔（美国人）、J.多塞（法国人）　　　　　　从事细胞表面调节免疫反应的遗传结构的研究　　1981年　　R.W.斯佩里（美国人）从事大脑半球职能分工的研究 　　　　　　　D.H.休伯尔（美国人）、T.N.威塞尔（瑞典人）从事视觉系统的信息加工研究　　1982年　　S.K.贝里斯德伦、B.I.萨米埃尔松（瑞典人）　　　　　　J.R.范恩（英国人）发现前列腺素，并从事这方面的研究　　1983年　　B.麦克林托克（美国人）发现移动的基因　　1984年　　N.K.杰尼（丹麦人）、G.J.F.克勒（德国人）、C.米尔斯坦（英国人）　　　　　　确立有免疫抑制机理的理论，研制出了单克隆抗体　　1985年　　M.S.布朗、J.L.戈德斯坦（美国人）从事胆固醇代谢及与此有关的疾病的研究　　1986年　　R.L.蒙塔尔西尼（意大利人）、S.科恩（美国人）发现神经生长因子以及上皮细胞生长因子　　1987年　　利根川进（日本人）阐明与抗体生成有关的遗传性原理　　1988年　　J.W.布莱克（英国人）、G.B.埃利昂、G.H.希钦斯（美国人）　　　　　　对药物研究原理作出重要贡献　　1989年　　J.M.毕晓普、H.E.瓦慕斯（美国人）　　　　　　发现了动物肿瘤病毒的致癌基因源出于细胞基因，即所谓原癌基因　　1990年　　J.E.默里、E.D.托马斯（美国人）从事对人类器官移植、细胞移植技术和研究　　1991年　　E.内尔、B.萨克曼（德国人）发明了膜片钳技术　　1992年　　E.H.费希尔、E.G.克雷布斯（美国人）发现蛋白质可逆磷酸化作用　　1993年　　P.A.夏普、R.J.罗伯茨（美国人）发现断裂基因　　1994年　　A.G.吉尔曼、M.罗德贝尔（美国人）发现G蛋白及其在细胞中转导信息的作用　　1995年　　E.B.刘易斯、E.F.维绍斯（美国人）、C.N.福尔哈德（德国人）　　　　　　发现了控制早期胚胎发育的重要遗传机理，利用果蝇作为实验系统，发现了同样适用于高等增有机体（包括人）的遗传机理　　1996年　　P.C.多尔蒂（澳大利亚人）、R.M.青克纳格尔（瑞士人）　　　　　　发现细胞的中介免疫保护特征　　1997年　　S.B.普鲁西纳（美国人）　　　　　　发现了一种全新的蛋白致病因子——朊蛋白（PRION）并在其致病机理的研究方面做出了杰出贡献1998年R.F.福尔荷格特、L.J.依格那罗和F.穆莱德发现一氧化一氮在心血管系统中作为信号分子1999年GunterBlobel发现控制细胞运输和定位的内在信号蛋白质　　2000年　　阿尔维德·卡尔松（瑞典人）、保罗·格林加德（美国人）、埃里克·坎德尔（奥地利人）　　　　　　在“人类脑神经细胞间信号的相互传递”方面获得的重要发现。2001年利兰·哈特韦尔(美国人)、蒂莫西·亨特(英国人)和保罗·纳斯(英国人) 发现了细胞周期的关键分子调节机制。　　2002年　　悉尼·布雷内（英国人）他选择线虫作为新颖的实验生物模型，这种独特的方法使得基因分析能够和细胞的分裂、分化，以及器官的发育联系起来，并且能够通过显微镜追踪这一系列过程。罗伯特·霍维茨（美国人）他发现了线虫中控制细胞死亡的关键基因并描绘出了这些基因的特征。约翰·苏尔斯顿（英国人）他的贡献在于找到了可以对细胞每一个分裂和分化过程进行跟踪的细胞图谱。　　2003年　　保罗-劳特布尔（美国人）和彼得-曼斯菲尔德（英国人）两人以在核磁共振成像技术领域的发现而获奖。2004年理查德·阿克塞尔（美国人）和琳达·巴克（美国人）在气味受体和嗅觉系统组织方式研究f!Df!Df!Df$Eg$Eg$Eg%Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hj(Ik(Ik(Ik(Jl)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Kn+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nq2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Su7Tv7Tv7Tv7Uw8Uw8Uw8Ux9Vx9Vx9VyaWyaWyaWybXzbXzbXzbYAcYAcYAcYBdZBdZBdZBe#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df$Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Fi&Gi&Gi&Gi*Hj*Hj*Hj*Ik(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Mp1Np1Np1Np2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su6Tv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Ux9Vx9Vx9VxaWyaWyaWyaXzbXzbXzbXAcYAcYAcYAdZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Eh%Fh%Fh%Fh&Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Ik(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jl-Km-Km-Km-Ln+Ln+Ln+Lo0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np2Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Ps4Qs4Qs4Qs5Rt5Rt5Rt5Su6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9Vx9WyaWyaWyaWzbXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce#Df!Df!Df!Dg$Eg$Eg$Eg%Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Ik)Jl)Jl)Jl)Km-Km-Km-Kn+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Or3Pr3Pr3Pr4Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tv8Uw8Uw8Uw8Vx9Vx9Vx9VyaWyaWyaWybXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBdZCe#Ce#Ce#Cf!Df!Df!Df$Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hj(Ik(Ik(Ik(Jl)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nq2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Su7Tv7Tv7Tv7Uw8Uw8Uw8Ux9Vx9Vx9VxaWyaWyaWybXzbXzbXzbYAcYAcYAcYBdZBdZBdZBe#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Fi&Gi&Gi&Gi*Hj*Hj*Hj*Ik(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Mp1Np1Np1Np2Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su6Tv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9VxaWyaWyaWyaXzbXzbXzbXAcYAcYAcYAdZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Eh%Fh%Fh%Fh&Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jl-Km-Km-Km-Ln+Ln+Ln+Lo0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Ps4Qs4Qs4Qs5Rt5Rt5Rt5Su6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9Vx9WyaWyaWyaWzbXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBde#Df!Df!Df!Dg$Eg$Eg$Eg%Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Ik)Jl)Jl)Jl)Km-Km-Km-Kn+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Or3Pr3Pr3Pr4Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tv8Uw8Uw8Uw8Vx9Vx9Vx9VyaWyaWyaWybXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBdZCe#Ce#Ce#Cf!Df!Df!Df$Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hj(Ik(Ik(Ik(Jl)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nq2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Su7Tv7Tv7Tv7Uw8Uw8Uw8Ux9Vx9Vx9VxaWyaWyaWybXzbXzbXzbYAcYAcYAcYBdZBdZBdZBe#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Fi&Gi&Gi&Gi*Hj*Hj*Hj*Ik(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Mp1Np1Np1Np2Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su6Tv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9VxaWyaWyaWyaXzbXzbXzbXAcYAcYAcYAdZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Eh%Fh%Fh%Fh&Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jl-Km-Km-Km-Ln+Ln+Ln+Lo0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Ps4Qs4Qs4Qs5Rt5Rt5Rt5Su6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9Vx9WyaWyaWyaWzbXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce#Df!Df!Df!Dg$Eg$Eg$Eg%Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Ik)Jl)Jl)Jl)Km-Km-Km-Kn+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Or3Pr3Pr3Pr4Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tv8Uw8Uw8Uw8Vx9Vx9aWybXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBdZCe#Ce#Ce#Cf!Df!Df!Df$Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hj(Ik(Ik(Ik(Jl)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nq2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Su7Tv7Tv7Tv7Uw8Uw8Uw8Ux9Vx9Vx9VxaWyaWyaWybXzbXzbXzbYAcYAcYAcYBdZBdZBdZBe#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Fi&Gi&Gi&Gi*Hj*Hj*Hj*Ik(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Mp1Np1Np1Np2Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su6Tv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9VxaWyaWyaWyaXzbXzbXzbXAcYAcYAcYAdZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Eh%Fh%Fh%Fh&Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jl-Km-Km-Km-Ln+Ln+Ln+Lo0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Ps4Qs4Qs4Qs5Rt5Rt5Rt5Su6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9Vx9WyaWyaWyaWzbXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce#Df!Df!Df!Dg$Eg$Eg$Eg%Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Ik)Jl)Jl)Jl)Km-Km-Km-Kn+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Or3Pr3Pr3Pr4Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tv8Uw8Uw+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nq2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su7Tv7Tv7Tv7Uw8Uw8Uw8Ux9Vx9Vx9VxaWyaWyaWyaXzbXzbXzbYAcYAcYAcYBdZBdZBdZBe#Ce#Ce#Ce!Df!Df!Df!Eg$Eg$Eg$Eh%Fh%Fh%Fi&Gi&Gi&Gi*Hj*Hj*Hj*Ik(Ik(Ik(Il)Jl)Jl)Jl-Km-Km-Km-Ln+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Mp1Np1Np1Np2Oq2Oq2Oq2Pr3Pr3Pr3Ps4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su6Tv7Tv7Tv7Tw8Uw8Uw8Uw9Vx9Vx9Vx9WyaWyaWyaXzbXzbXzbXAcYAcYAcYAdZBdZBdZBd#Ce#Ce#Ce#Df!Df!Df!Dg$Eg$Eg$Eh%Fh%Fh%Fh&Gi&Gi&Gi&Hj*Hj*Hj*Hk(Ik(Ik(Ik)Jl)Jl)Jl-Km-Km-Km-Ln+Ln+Ln+Lo0Mo0Mo0Mo1Np1Np1Np1Oq2Oq2Oq2Or3Pr3Pr3Ps4Qs4Qs4Qs5Rt5Rt5Rt5Su6Su6Su6Sv7Tv7Tv7Tv8Uw8Uw8Uw8Vx9Vx9Vx9WyaWyaWyaWzbXzbXzbXzcYAcYAcYAcZBdZBdZBdZCe#Ce#Ce#Df!Df!Df!Dg$Eg$Eg$Eg%Fh%Fh%Fh%Gi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hj(Ik(Ik(Ik)Jl)Jl)Jl)Km-Km-Km-Kn+Ln+Ln+Ln0Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nqr3Pr3Pr4Qs4Qs4Qs4Rt5Rt5Rt5Ru6Su6Su6Su7Tv7Tv7Tv8Uw8Uw8Uw8Vx9Vx9Vx9VyaWyaWyaWybXzbXzbXzbYAcYAcYAcYBdZBdZBdZCe#Ce#Ce#Cf!Df!Df!Df$Eg$Eg$Eg$Fh%Fh%Fh%Fi&Gi&Gi&Gj*Hj*Hj*Hj(Ik(Ik(Ik(Jl)Jl)Jl)Jm-Km-Km-Km+Ln+Ln+Ln+Mo0Mo0Mo0Np1Np1Np1Nq2Oq2Oq2Oq3Pr3Pr3Pr3Qs4Qs4Qs4Qt5Rt5Rt5Rt6Su6Su6Su7Tv7Tv7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